Quali sono i nuovi farmaci per il diabete?
Quali sono i nuovi farmaci per il diabete?
Le ultime linee guida di pratica clinica dell'American College of Physicians del 2017 per la terapia farmacologica orale del diabete mellito di tipo 2 hanno aggiornato le evidenze per l'uso clinico degli inibitori della proteina 2 cotrasportatrice del sodio-glucosio (SGLT-2) e degli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. Tra i nuovi agenti ipoglicemizzanti, oltre a questi due, vi sono gli agonisti del recettore del peptide glucagone-simile 1 (GLP-1).
1. Inibitori SGLT-2 Le principali varietà comprendono farmaci come empagliflozin, dagliflozin e cangliflozin. La monoterapia con controllo della dieta ed esercizio fisico viene utilizzata per migliorare il controllo glicemico nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM), mentre non esiste un'indicazione chiara per l'uso di questa classe di farmaci da sola nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 (T1DM) e chetoacidosi.
2. Inibitori della DPP-4 Le principali varietà sono la selegilina, il saxagliptin, il vigliptin e il rigliptin. Sitagliptin e saxagliptin sono utilizzati in associazione al controllo della dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico nel T2DM. Il vildagliptin è indicato per i soggetti affetti da T2DM che hanno raggiunto la dose massima di metformina, sulfoniluree, tiazolidinedioni, ecc. da soli e non sono ancora controllati efficacemente, oppure per coloro per i quali altri farmaci non sono adatti a causa di controindicazioni o intolleranze.
3. Agonisti del recettore GLP-1 Le principali varietà sono liraglutide, exenatide, betalutide, lixisenatide ed exenatide preparati settimanalmente. La liraglutide è utilizzata principalmente nei pazienti adulti affetti da T2DM per il controllo della glicemia ed è indicata per i pazienti con scarso controllo glicemico dopo il trattamento con la dose massima tollerabile di metformina o sulfonilurea da sola e in combinazione con metformina o sulfonilurea. Exenatide è indicato per i pazienti con scarso controllo glicemico nonostante la metformina e le sulfoniluree da sole e la metformina in combinazione con le sulfoniluree.
bibliografia
QASSEEM A,BARRY M J,HUMPHREY L L,et al.Oral pharmacologic treatment of type 2 diabetes mellitus:a clinical practice guideline update from the American College of Physicians[J].Ann Intern Med,2017,166(4):279-290.
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Oggi i farmaci per il diabete più diffusi e maturi includono vari tipi di insulina, farmaci che promuovono la secrezione di insulina物(glimepiride, gliclazide, repaglinide), insulino-sensibilizzatori (pioglitazone), biguanidi (metformina), inibitori dell'alfa-glucosidasi (acarbose).
Ci sono meno nuovi farmaci per il diabete, mentre altri sono ancora in fase di ricerca e sviluppo; ecco alcuni dei nuovi farmaci per il diabete come riferimento.
Agonisti del recettore del peptide glucagone-1 (GLP-1)
Farmaci rappresentativi: liraglutide, exenatide.
Inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DDP-4)
Farmaci rappresentativi: vildagliptin, sitagliptin fosfato e saxagliptin.
Inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio-2 (SGLT-2)
Farmaco rappresentativo: canagliflozin (nome commerciale Invokana).
Attualmente, i principali farmaci ipoglicemizzanti comunemente utilizzati nella pratica clinica sono:
- Metformina: la metformina è il farmaco di prima scelta, di prima linea e a ciclo completo per il diabete di tipo 2, l'agente ipoglicemizzante orale più utilizzato e il farmaco di base quando viene utilizzato in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti orali e insulina.
- Agenti insulinotropi sulfonilureici: come la glimepiride, la glipizide, il gliquidone, la gliclazide, ecc. Questo tipo di farmaco rappresenta il miglior effetto di riduzione del glucosio di una classe di farmaci ipoglicemizzanti orali, ma l'uso a lungo termine è facile all'ipoglicemia e all'aumento di peso e ad altre reazioni avverse.
- Secretagoghi dell'insulina non solfonilureici: come la Repaglinide e la Nateglinide, questi farmaci hanno una rapida insorgenza d'azione e una breve durata d'azione; è necessario assumere il farmaco con la dieta, altrimenti è facile che si verifichi un'ipoglicemia, per cui è anche noto come regolatore del glucosio al momento del pasto; il principio di assunzione del farmaco è "non mangiare, non prendere il farmaco".
- Inibitori dell'alfa-glucosidasi: come l'acarbosio e il voglibosio, questi farmaci controllano la glicemia postprandiale principalmente inibendo l'assorbimento dei carboidrati; poiché la dieta cinese è basata sui carboidrati (alimenti di base), questi farmaci sono anche noti come i più adatti a ridurre il glucosio nella dieta cinese.
- Tiazolidinedioni: come il rosiglitazone e il pioglitazone, questi farmaci abbassano la glicemia principalmente aumentando la sensibilità all'insulina, ma poiché il rosiglitazone può aumentare il rischio di edema, insufficienza cardiaca, fratture ossee e infarto del miocardio, e il pioglitazone è stato segnalato per il cancro alla vescica, questa classe di farmaci è ora declassata a agente di seconda o addirittura terza linea nel trattamento del diabete di tipo 2.
Nell'ultimo decennio si è assistito a una proliferazione di nuovi agenti ipoglicemizzanti clinici, tra cui principalmente gli inibitori orali della DPP-4, gli inibitori del SGLT-2 e gli agonisti iniettabili del recettore del GLP-1, che ci hanno offerto maggiori possibilità di scelta per il trattamento del diabete; di seguito viene fornita una breve introduzione a queste tre classi di farmaci:
- Inibitori della DPP-4: gli inibitori della DPP-4 sono inibitori della dipeptidil peptidasi-4, come il vigabatrin, il saxagliptin, il rilagliptin, la selegilina, ecc. Inibendo la dipeptidil peptidasi-4, questo tipo di farmaci riduce l'inattivazione del glucagone intestinale da parte dell'enzima, che promuove la secrezione di insulina e inibisce la secrezione di glucagone, e riduce la glicemia a digiuno e postprandiale. Oltre a una buona efficacia nel ridurre il glucosio, questo tipo di farmaci può anche proteggere efficacemente le β-cellule pancreatiche, controllare l'appetito, mantenere il peso corporeo e proteggere gli organi cardiovascolari e renali; raramente causano ipoglicemia o aumento di peso se usati da soli, e possono essere somministrati una volta al giorno, con o senza pasti, per aumentare la compliance del paziente al farmaco.
- Agonisti del recettore GLP-1: gli agonisti del recettore GLP-1 sono agonisti del recettore pancreatico del peptide glucagone-simile 1, come exenatide, betalutide, liraglutide, lisnatide, ecc., tutti iniettabili e appartenenti alla classe delle entero-proteine, principalmente attraverso l'agonismo del recettore GLP-1 per promuovere la secrezione di insulina e inibire la secrezione di glucagone per svolgere il ruolo di ipoglicemizzante, che può ridurre efficacemente la glicemia postprandiale e la glicemia a digiuno, con un'eccellente efficacia ipoglicemizzante, e può anche ritardare lo svuotamento gastrico per sopprimere l'appetito, ridurre la quantità di cibo per controllare il peso corporeo, ridurre i lipidi nel sangue e la pressione sanguigna, e proteggere il sistema cardiovascolare. Può ridurre efficacemente la glicemia postprandiale e quella a digiuno, con una buona efficacia ipoglicemizzante, e può anche ritardare lo svuotamento gastrico, sopprimere l'appetito, ridurre la quantità di cibo, controllare il peso corporeo, ridurre i lipidi ematici e la pressione sanguigna e proteggere il sistema cardiovascolare, e non aumenta il rischio di ipoglicemia se usato da solo.
- Inibitori SGLT-2: gli inibitori SGLT-2, cioè gli inibitori della proteina-2 cotrasportatrice del sodio-glucosio, come ad esempio gliflozin, gli engliflozin, i cangliflozin, ecc. Questo tipo di farmaco riduce principalmente il glucosio riducendo il riassorbimento del glucosio da parte delle cellule epiteliali tubulari renali e aumentando l'escrezione di glucosio dalle urine, in modo da raggiungere lo scopo di abbassare il glucosio nel sangue, che può ridurre sia il glucosio a digiuno che il glucosio postprandiale, e ha un lieve effetto diuretico, che può Ridurre la pressione arteriosa, ridurre il peso corporeo, adatto ai pazienti con diabete mellito di tipo 2 accompagnato da ipertensione e obesità; inoltre, questi farmaci hanno anche un chiaro effetto protettivo cardiovascolare e renale, in grado di ridurre il rischio di morte cardiovascolare; si assumono una volta al giorno al mattino, prima o dopo i pasti; c'è una buona compliance con l'uso dei farmaci.
Riferimenti:
Linee guida per la prevenzione e il controllo del diabete di tipo 2 in Cina (edizione 2017)
Linee guida 2018 dell'Associazione Americana del Diabete (ADA)
Poiché la nostra ricerca sul diabete mellito continua ad approfondire, anche lo sviluppo di farmaci per il trattamento del diabete mellito è in costante progresso, i nuovi tipi di farmaci hanno spesso un nuovo tipo di meccanismo di controllo glicemico, in termini di sicurezza dei farmaci, benefici per la salute dei pazienti diabetici, ci sono spesso più vantaggi, ma di conseguenza, i farmaci più recenti in generale, ci sono spesso il prezzo è alto, il costo a lungo termine del trattamento del grande problema, quindi, per il nuovo tipo di farmaci da utilizzare per controllare la glicemia, dovrebbe essere una valutazione globale della necessità clinica e la sicurezza dell'uso del farmaco, economia. Pertanto, l'uso di nuovi farmaci ipoglicemizzanti per il controllo della glicemia dovrebbe essere valutato in termini di necessità clinica, sicurezza e costi. Oggi presenteremo due nuovi tipi di farmaci per il diabete, un farmaco orale e un farmaco iniettabile.
Nuovi farmaci orali per il diabete - analoghi degli inibitori SGLT2
Da sempre, per quanto riguarda il meccanismo d'azione dei farmaci ipoglicemizzanti orali, si è pensato a vari aspetti, come il miglioramento dell'insulino-resistenza, il potenziamento dell'utilizzo del glucosio della metformina, la riduzione dell'assorbimento intestinale dei carboidrati dell'acarbose, la promozione della secrezione di insulina della glimepiride, la repaglinide, l'aumento della sensibilità all'insulina del rosiglitazone, la diminuzione della secrezione di glucagone delle glitinidi e così via; attraverso questi vari meccanismi d'azione, sono stati sviluppati e utilizzati diversi farmaci ipoglicemizzanti per molti anni, ma non è mai esistito un farmaco ipoglicemizzante che regolasse la glicemia agendo sui reni. Grazie a questi diversi meccanismi d'azione, per molti anni sono stati sviluppati e utilizzati diversi farmaci ipoglicemizzanti, ma non è mai esistito un farmaco ipoglicemizzante che regolasse la glicemia agendo sui reni. Gli inibitori SGLT2 sono una nuova classe di farmaci ipoglicemizzanti che regolano la glicemia agendo sui reni, e farmaci come l'Engeleina, la Dagrelixina e la Cangrelorina appartengono a questo tipo di farmaci.
Il Lipitor è un tipo relativamente nuovo di farmaco ipoglicemizzante orale. Il suo meccanismo d'azione consiste nell'inibire il riassorbimento del glucosio nei tubuli renali per ottenere l'effetto di abbassare la glicemia. Normalmente, il glucosio presente nel sangue viene riassorbito dai tubuli renali quando viene filtrato e riassorbito dai reni; tuttavia, se la concentrazione di glucosio nel sangue è troppo elevata, quando la concentrazione di glucosio nel sangue supera i 10 mmol/L (soglia renale del glucosio), il glucosio elevato nel sangue "trapela" nelle urine e si verifica il problema della glicosuria. Inibire l'attività del cotrasportatore sodio-glucosio (SGLT) nei tubuli renali, abbassando così la soglia renale del glucosio, riducendo il riassorbimento tubulare del glucosio nel sangue e abbassando la concentrazione di glucosio nel sangue.
Per quanto riguarda l'abbassamento della glicemia, i dati di diversi studi clinici dimostrano che i farmaci a base di leupeptina possono favorire la riduzione dell'emoglobina glicata di circa lo 0,5%~1,0%, e la sua efficacia nell'abbassare il glucosio è paragonabile a quella del farmaco di elezione per il diabete di tipo 2, la metformina, ed è migliore di quella della selegilina e degli agenti insulinotropi a base di sulfoniluree. Oltre alla chiara e buona efficacia nell'abbassare il glucosio dei farmaci a base di leupeptina, i farmaci a base di leupeptina possono aiutare i pazienti diabetici obesi a ridurre il loro peso, con una perdita di peso media di circa 1,5~3,5 kg. La perdita di peso media è di circa 1,5~3,5 kg e, allo stesso tempo, la leupeptina ha anche l'efficacia ausiliaria di abbassare la pressione arteriosa (la pressione arteriosa sistolica media può essere abbassata di 3~5 mmhg), migliorare l'escrezione della proteinuria, abbassare il livello di acido urico nel sangue e abbassare il livello di trigliceridi ecc. . In termini di combinazione di farmaci, grazie al suo meccanismo ipoglicemizzante unico, la leuprolide può essere utilizzata in combinazione con tutti gli altri tipi di agenti ipoglicemizzanti orali e con l'insulina per controllare la glicemia.
In termini di reazioni ipoglicemiche, gli analoghi della leupeptina da soli non aumentano il rischio di ipoglicemia, né aumentano le probabilità di ipoglicemia quando vengono utilizzati in combinazione con metformina, analoghi della glargina, ecc.
Oltre all'ipoglicemia, in termini di sicurezza del farmaco, l'assunzione di farmaci lexapro deve prestare particolare attenzione all'infezione del sistema genitourinario, a causa di una grande quantità di glucosio attraverso l'escrezione urinaria, che porterà ad un aumento delle probabilità di infezioni batteriche o micobatteriche nel sistema genitourinario, le probabilità di infezioni genitourinarie che si verificano dopo l'uso di farmaci lexapro sono circa 4,7 ~ 5,8%, ma la maggior parte delle infezioni sono di grado lieve o moderato, e la convenzionale anti-infezione Il trattamento antinfettivo convenzionale è efficace, la maggior parte delle infezioni è comparsa nei primi 4 mesi di utilizzo effettivo del farmaco, pertanto, per le pazienti diabetiche che assumono questi farmaci, dovrebbero prestare maggiore attenzione all'igiene vulvare, e prestare attenzione alla quantità adeguata di acqua potabile, per mantenere l'urina non ostruita, al fine di ridurre l'incidenza di infezioni.
Nuovi farmaci iniettabili a base di insulina - analoghi dell'insulina
Negli ultimi anni, per migliorare la compliance e la praticità dei farmaci, sono stati sempre più utilizzati alcuni analoghi dell'insulina a lunga durata d'azione che devono essere iniettati una sola volta al giorno, come l'insulina Glycitin, inserita nella lista nel 2003, e l'insulina Ditropan, inserita nella lista nel 2009, che appartengono a questo tipo di analoghi dell'insulina. Questi farmaci sono in grado, attraverso diversi meccanismi d'azione, di far rilasciare l'insulina in modo regolare e uniforme dopo l'iniezione sottocutanea, in modo da ottenere un effetto simile alla legge biologica di secrezione dell'insulina del corpo umano, che può controllare agevolmente la glicemia nelle 24 ore, con un minor rischio di ipoglicemia; allo stesso tempo, per quanto riguarda il rischio di aumento di peso indotto dall'insulina, il rischio di questo tipo di farmaci analoghi dell'insulina è anche minore.
Nel 2018, l'insulina Degu, quotata in Cina, è anch'essa simile ai due farmaci sopra citati, ma questa nuova insulina può funzionare fino a 42 ore; grazie alla sua esclusiva struttura a 6 polimeri, quando viene iniettata nel corpo umano forma un serbatoio di insulina nel sito di iniezione e scompone gradualmente i monomeri di insulina, in modo da ottenere un controllo glicemico di lunga durata. Rispetto al glucagone e all'insulina di Dieter, l'insulina Degu presenta un rischio minore di ipoglicemia e anche il rischio di ipoglicemia notturna è stato significativamente ridotto; anche il tempo di iniezione è più flessibile. Rispetto al glucagone e all'insulina di Dieter, l'insulina Degu presenta un minor rischio di ipoglicemia e anche il rischio di ipoglicemia notturna è stato significativamente ridotto. In termini di tempi di iniezione, è anche più flessibile e non deve essere iniettata a un'ora fissa ogni giorno, ma può essere iniettata a un'ora a scelta ogni giorno.
Essendo un nuovo farmaco analogo dell'insulina che abbassa il glucosio, la sicurezza clinica dell'insulina Degu richiede un uso a lungo termine e più dati clinici per ulteriori conferme e studi, che è anche un problema di rischio che dobbiamo affrontare quando applichiamo nuovi farmaci.
Con il continuo miglioramento degli standard di vita, il diabete è diventato una malattia cronica che minaccia seriamente la salute dell'uomo, tanto da essere definito, insieme all'ipertensione e ai tumori maligni, il "three major killers" della salute umana. Per quanto riguarda i farmaci per il diabete, molti di essi sono sul mercato da molti anni e sono ancora attivi in clinica; i farmaci rappresentativi sono la metformina, la glipizide, il reglaneril, il rosiglitazone, l'acarbose e l'insulina, ecc. Negli ultimi anni, con lo studio approfondito della patogenesi del diabete, sono arrivati sul mercato, uno dopo l'altro, sempre più nuovi farmaci per il diabete con diversi meccanismi d'azione.
Nuovi farmaci per il diabete in competizione
1. Leptina (inibitori della DPP-4)
Appartengono alla classe dei farmaci enteroglucagonici ed esercitano il loro effetto ipoglicemizzante inibendo i livelli di dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4) e riducendo la secrezione di polipeptide glucagone-simile-1 (GLP-1) e di proinsulina glucosio-dipendente, con conseguente aumento dei livelli endogeni di GLP-1 (GLP-1 aumenta la secrezione di insulina e inibisce la secrezione di glucagone in modo dipendente dalla concentrazione di glucosio). . I principali farmaci attualmente disponibili in Cina sono selegilina, saxagliptin, vigliptin, liragliptin e alogliptin.
2. Lutropine (agonisti del recettore GLP-1)
Si tratta principalmente di un analogo dell'ormone enterico di secrezione dell'insulina, come il peptide glucagone-simile-1 (GLP-1), che aumenta la secrezione di insulina glucosio-dipendente e agisce come agente di riduzione del glucosio. I farmaci commercializzati in Cina sono exenatide, liraglutide, lisnatide e benaluratide.
3. Analoghi della leptina (inibitori SGLT2)
Inibendo l'espressione della proteina 2 del co-trasportatore sodio-glucosio (SGLT2), riduce il riassorbimento del glucosio nei tubuli renali, abbassa la soglia renale del glucosio, aumenta l'escrezione del glucosio urinario e abbassa la glicemia. I farmaci attualmente disponibili in Cina sono Dagliflozin, Engeletin e Cagliflozin.
Vantaggi e carenze dei nuovi farmaci per il diabete e dei farmaci tradizionali
I 3 vantaggi principali
1) Più facile da usare
Rispetto all'insulina tradizionale, che deve essere iniettata per via sottocutanea 2-3 volte al giorno, il nuovo agente ipoglicemizzante agonista del recettore GLP-1 deve essere iniettato per via sottocutanea solo 1-2 volte al giorno; inoltre, il dosaggio è fisso, quindi non è necessario regolare il dosaggio in base alla glicemia, il che rende più conveniente l'utilizzo da parte dei pazienti diabetici.
2) La perdita di peso e i benefici cardiovascolari sono più marcati.
L'uso degli inibitori SGLT2 e degli agonisti GLP-1 ha avuto un effetto significativo sulla riduzione del peso. Gli agonisti GLP-1 hanno avuto anche un effetto sul miglioramento dei livelli di trigliceridi e della pressione sanguigna e sono più adatti per i pazienti con diabete di tipo 2 con una storia di malattia cardiovascolare o fattori di rischio cardiovascolare.
Gli inibitori del SGLT2 e gli agonisti del recettore del GLP-1 hanno dimostrato di essere nuovi agenti per la riduzione del glucosio con benefici cardiovascolari. Tutti e tre gli studi CVOT sugli inibitori SGLT2 hanno ottenuto risultati positivi. Tra questi, il 59,4% dei pazienti inclusi nello studio dichiarativo con gliflozin era ad alto rischio cardiovascolare combinato. I risultati hanno mostrato che gli agonisti di gliflozin hanno ridotto significativamente l'endpoint composito di morte/ospedalizzazione cardiovascolare e l'esito del rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, rendendolo adatto ai pazienti con diabete di tipo 2 con una storia di malattia cardiovascolare o fattori di rischio cardiovascolare.Anche gli agonisti del GLP-1 hanno dimostrato di avere un miglioramento dei trigliceridi, dei livelli di pressione sanguigna e degli effetti protettivi cardiovascolari.
3) Ruolo più forte
Gli studi hanno dimostrato che gli inibitori SGLT2 abbassano l'emoglobina glicata di circa lo 0,5%-1%, riducono il peso corporeo di 1,5-3,5 kg e abbassano la pressione arteriosa sistolica di 3-5 mmHg, gli agonisti GLP-1 da soli o in combinazione con gli ipoglicemizzanti convenzionali abbassano l'emoglobina glicata in modo più marcato e gli inibitori DPP-4 abbassano l'emoglobina glicata dello 0,4%-0,9%.
2 svantaggi
1) Prezzi più alti
A causa del tempo relativamente breve di presenza sul mercato, della facilità d'uso e della forte azione, ma anche del prezzo relativamente elevato, non si applica ancora alla maggior parte dei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2; per l'uso a lungo termine è necessario soddisfare determinate condizioni finanziarie.
2) La sicurezza a lungo termine è ancora da verificare
Anche in questo caso, a causa del breve tempo di commercializzazione, i pazienti diabetici non hanno a disposizione un lungo periodo di tempo per l'utilizzo, anche se gli studi clinici pre-market del farmaco mostrano un'elevata sicurezza, ma il diabete ha bisogno di essere assunto per un lungo periodo di tempo, la sua sicurezza a lungo termine non è certa, ancora bisogno di essere osservato attraverso l'applicazione clinica post-market per osservare.
Nel complesso, sembra che con la favorevole politica di assicurazione sanitaria, i nuovi farmaci entreranno nel mercato a un prezzo più conveniente e si prevede che i nuovi farmaci ipoglicemizzanti svolgeranno un ruolo sempre più importante nel trattamento del diabete e giocheranno un ruolo maggiore nel controllo della glicemia senza problemi per gli amanti dello zucchero.
La migliore è ancora l'insulina orale, e chi la sviluppa è il migliore!
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